亨廷顿症（Huntingtons disease，HD），也叫作亨廷顿舞蹈症，全世界大概有20万人患此疾病。这是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，四号染色体上的亨廷顿基因（HTT）中的 CAG 三核苷酸异常扩增产生了突变亨廷顿蛋白（mHTT），该突变蛋白在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能。一般患者在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展10年到20年，并最终导致患者死亡。虽然亨廷顿症病因明确，但目前尚无有效方法治疗、延缓或改善疾病的发作和发展。
我们知道，CRISPR是一类基因组编辑工具，能够在基因组的特定位置添加、删除或改变DNA。但目前最常用、最成熟的基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术还存在着脱靶风险，这可能导致永久性或可遗传的风险。因此，许多研究开始聚焦于靶向RNA的CRISPR系统，从而不永久改变基因组。
该研究使用靶向RNA的CRISPR-Cas13d开发了一种新型治疗策略，用于消除导致亨廷顿症的异常扩增的毒性RNA，有效改善了亨廷顿症小鼠模型的运动协调能力，减缓大脑纹状体退化，并降低了毒性蛋白水平。这种改善持续了至少8个月，没有发现不良反应，而且对其他RNA的脱靶效应也很小。
对于亨廷顿症，患者HTT基因中的 CAG 三核苷酸异常扩增，导致产生突变亨廷顿蛋白（mHTT），这些突变蛋白倾向于在大脑纹状体中聚集形成毒性蛋白团块，纹状体对于调节运动非常重要，突变蛋白导致纹状体中功能性神经元丧失，最终导致亨廷顿症的舞蹈样症状。
在这项研究中，研究团队首先使用慢病毒载体递送的CRISPR-Cas13d疗法对体外培养的神经元进行治疗，这些神经元是由亨廷顿患者的干细胞诱导开发而来。结果显示，该疗法不仅能够靶向和破坏突变的RNA分子，还能清除有毒突变蛋白的积累，而且并未影响其他基因的表达。
研究团队表示，该研究的目标是设计一种能够特异性靶向导致亨廷顿症的毒性RNA的治疗方法，并且保持人类其他基因组和转录组的完整。
实际上，开发有效的亨廷顿症疗法非常具有挑战性，例如，在2021年，两项有前景的亨廷顿症基因疗法因临床试验效果不佳而被停止。这两款潜在疗法都曾被寄予厚望，但实际结果却令人失望。虽然目前有一些药物可以减轻一些亨廷顿症状，但还没有任何延误或疗法可以改变疾病进程。
在这项最新研究中，段文贞团队在亨廷顿症小鼠模型上进行了进一步研究，他们发现，腺相关病毒（AAV）递送的RNA靶向的CRISPR-Cas13d疗法能够有效改善亨廷顿症小鼠模型的运动协调能力，减缓大脑纹状体退化，并降低了毒性蛋白水平。这种改善持续了至少8个月，没有发现不良反应，而且对其他RNA的脱靶效应也很小。
总的来说，这项研究证明了RNA靶向的CRISPR-Cas13d系统作为亨廷顿症治疗方法的技术原理，这一策略还对其他显性遗传性疾病的治疗具有意义。
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